基于肠促胰素的血糖操控：未来 50 年的发展

肠催肠消化道素在（Incretin）是一类在食可作营养成分可作质焦虑下，由小肠激素在可作细胞膜裂解分泌可作的荷尔蒙，可通过催进β细胞膜的雌荷尔蒙分泌可作、消除α细胞膜不适当的肠消化道升糖素在分泌可作、延缓消化道排空及消除血糖等多个除此以外加入机体血压平衡状态适度。

在从前的十年里，基于肠催肠消化道素在的病患本品，有数肠消化道高血压素在样多肽 1（GLP-1）特异性抑制作用和二多肽基多组氨酸（DPP-4）消除剂，强化了对 2 型号脾癌的整体管理。迄今的病患必需有数长效 GLP-1 特异性抑制作用、GLP-1 类似可作和典范雌荷尔蒙以单独比例Pop的结合药可作剂以及皮下植入的可长期以来输注 GLP-1 特异性抑制作用的微型号渗透到涡轮机。

下一代，口服或吸入 GLP-1 类似可作有确实被选为真实世界。此外，口服催 GLP-1 分泌可作剂如通过 G 抗原衍生可作特异性、核分裂法尼醇 X 特异性（FXR）以及 G 抗原衍生可作胆汁酸酪氨酸特异性（TGR5）迄今仍在研究成果前期。

GLP-1 与其它消化道肠荷尔蒙如 YY 多肽、肠消化道高血压素在、消化道泌素在、依赖性催雌荷尔蒙（GIP）、肠催肠消化道酶多肽、肠消化道泌素在，心肌活性肠多肽（VIP）以及脑下垂体腺苷酸环化酶酪氨酸多肽（PACAP）的结合确实增大 GLP-1 下降血压和运动量的effect。基于肠催肠消化道素在病患在其它应用领域的应用领域也受到更加多的关注，如 1 型号脾癌、糖代谢异常、运动量增大、多囊卵巢症候群、非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）和非酒精性脂肪肝病（NASH）、甚至神经系统凋亡病变等上都。

因此，在下一代几年基于肠催肠消化道素在的病患确实相当集中于 2 型号脾癌。这一段话是 Diabetologia 时代周刊「下一代 50 年」大型活动评论前传当中的一篇，以欢度 Diabetologia 时代周刊创办五十周年（1965–2015）。

基于肠催肠消化道素在病患的「前生和今生」

基于肠催肠消化道素在病患的工业发展是降糖从新本品典范研究成果非常失败且具备指标性的例子。在化学杂质研究成果当中发掘出，口服和制剂后雌荷尔蒙分泌可作的增大量各有不同，随后发掘出这一情形的状况是肠催肠消化道素在 GIP 和 GLP-1 的关键作用。研究成果者裂解和分离出了这些多肽荷尔蒙并通过制剂至 2 型号脾癌病症，由此发掘出了 GLP-1 的降糖活性。此后，DPP-4 消除剂被确相当认为提高化学杂质内 GLP-1 的单独除此以外。

现今，有各有不同类型号的 DPP-4 消除剂可以采用，尽管其在结构上和药可作代可作理性质相当程度差别，但这些氧化可作的药可作效学在结构上上和外科基本上类似于。各种 GLP-1 类似可作已采用各有不同的缩减种系统（如转换、脂质侧链、共价衍生可作氨基酸以及分离出基于微球的缓效药可作剂）。

一般来说，GLP-1 类似可作可以分为短效（主要操控餐后血压）和长效（24 时长具备活性、主要操控才行血压及减低餐后血压反转）两种药可作剂。各有不同 GLP-1 类似可作和 DPP-4 消除剂的在结构上上使得基于肠催雌荷尔蒙的病患不够为独创。

基于肠催肠消化道素在病患的工业发展前景：迄今都能认成的

GLP-1 特异性抑制作用应用领域近来的工业发展主要集当中在长效药可作剂（即每周或不够但会施用一次）和不够加便捷的给药可作系统及施用用者器材。迄今，各种一周一次 GLP-1 特异性抑制作用早就被引进或属于外科试验前期。鉴于其病患窗宽阔，判别为降糖优点和消化道小肠副关键作用彼此之间的平衡，相比整体的氧化可作，下一代的长效 GLP-1 特异性抑制作用大幅度提高治果而副关键作用减低显然不太确实。

其它有数皮下植入的微型号渗透到涡轮机，都能连续 6 个月或不够但会释放埃塞尔斯坦那多肽。另外，有些国内有 GLP-1 类似可作和典范雌荷尔蒙以单独比例结合的Pop剂。这种结合药可作剂与个别氧化可作相比压倒性在于整体上能不够好地操控糖化血红抗原（HbA1c）且较 GLP-1 特异性抑制作用单药可作病患呕吐副关键作用显现成叛将不够低。

与开发长效氧化可作/药可作剂的近期相对应，催使概述其病患工业发展潜力甚至短效 GLP-1 类似可作对于操控餐后血压也将被选为热点。下一代氧化可作的半衰期较短效药可作剂不够短仅 1 ~2 h，这些氧化可作确实作为长效 GLP-1 特异性抑制作用或类似可作对典范雌荷尔蒙病患的补充。短效 GLP-1 类似可作的一个弱点是呕吐和呕吐的显现成叛将不够高。迄今，一周一次的口服 DPP-4 消除剂也正在研究成果当中。

基于肠催肠消化道素在病患的工业发展前景：迄今还未曾认成的

给药可作的从新除此以外

制剂 GLP-1 都能全然使血压恢复正常，且 GLP-1 类似可作具备过强的降血压effect，但皮射仍必须使许多病症血压恢复正常。经过DPP-4 消除剂病患，HbA1c

其它给药可作方法有有数：吸入药可作剂，但脾当中 GLP-1 的大面积游离effect确实受到限制这种方法有；口腔或十二指肠给药可作，从前早就相当程度概述，但不太确实在外科实践当中应用领域；GLP-1 单独带入化学杂质循环系统（如十二指肠或制剂）的给药可作除此以外在下一代确实需要催使概述。

增强化学杂质内 GLP-1 分泌可作是下一代值得概述的作法。迄今针对小肠 L 细胞膜 G 抗原衍生可作特异性（GPR 40，GPR 119 和 GPR 120）的作法意味著都能操控血压，但操控血压单独的氧化可作必要性差。其它必需有数营养成分亦同负荷，主要是抗原质掺入。事实上，健美外科做手术化学杂质内 GLP-1 酸度增大了约 5 – 10 倍，这强烈支持焦虑化学杂质内 GLP-1 分泌可作的理论依据，但是迄今还未曾发掘出令人满意的焦虑 L 细胞膜分泌可作 GLP-1 的方法有。

可以想象，在下一代 50 年，基因病患确实远超一个最常的外科应用领域水平。通过基因病患技术，肠消化道高血压素在原通过基因病患技术（如透过腺病毒）转移到其它类型号的细胞膜确实会导致化学杂质内 GLP-1 分泌可作增多。

GIP 特异性抑制作用和酪氨酸剂

由于其都能增强餐后焦虑雌荷尔蒙分泌可作的心理关键作用，GIP 已被相当认为作为一个潜在的降糖本品。然而，各有不同于 GLP-1，GIP 在 2 型号脾癌病症当中催雌荷尔蒙分泌可作关键作用相当轻微，甚至有报导 GIP 都能增大肠消化道高血压素在水平。在高血压树突状号当中，化学修饰的 GIP 类似可作具备一定的降血压effect，但相当会在 2 型号脾癌病症当中开展试验。

同时，在啮齿类树突状号当中，GIP 酪氨酸剂都能强化肠消化道岛感伤迫使运动量增大工业发展，但正因如此地，这类化可作也并未曾在脾癌或运动量增大病症当中开展试验。鉴于 GIP 在催进雌荷尔蒙分泌可作和脂肪沉积上都普遍存在其余部分相反的effect，我们必须认同 GIP 特异性抑制作用或酪氨酸剂能把握病患关键作用。

双/复合可作

除了 GLP-1 ， GIP 和其他多肽类荷尔蒙也有降糖关键作用。在树突状号当中，酪氨酸肠消化道高血压素在特异性都能强化运动量增大和雌荷尔蒙抵抗。虽然 GIP 和肠消化道高血压素在在 2 型号脾癌和运动量增大病症当中的外科病患当中显然相当会平庸成足够的确凿，但在不久的短期内这些荷尔蒙与 GLP-1 非典型确实被选为一种从新病患作法。通过产生结合多肽，各种特异性可以复合可作酪氨酸或切断。如消化道泌酸适度素在不仅能酪氨酸 GLP-1 也能酪氨酸肠消化道高血压素在特异性。结合多肽的裂解使本品对各有不同特异性的亲和性最优化。

三重抑制作用可关键作用作 GLP-1、GIP 和肠消化道高血压素在特异性。意味著来说，联合多肽的关键作用应该不错，然而，由于群体荷尔蒙关键作用的复杂性以及每种多肽副关键作用的叠加，变动结合多肽在结构上使运动量和血压操控远超最佳优点仍具备一定的单打独斗。另外的一个单打独斗是外科前研究成果向外科研究成果的过渡，由于普遍存在可作种的差别，在化学杂质当中需要变动与各有不同特异性亲和性彼此之间的平衡以远超最佳优点。

来自小肠的其它本品病患抗病毒

尽管 GIP 和 GLP-1 已被确相当认为不可缺少的具备肠催肠消化道素在关键作用的荷尔蒙，其它小肠来源的可作质也加入了糖和能量平衡状态适度，从而被选为下一代的病患抗病毒。如叫作 L 细胞膜的荷尔蒙多肽 YY（PYY）具备过强的消除血糖的effect，确实为病患运动量增大和 2 型号脾癌提供另外的除此以外。相反，由消化道ε细胞膜分泌可作的激素在，都能催进无家可归。

因此，酪氨酸激素在的关键作用确实被选为下降运动量的单独作法。其他消化道肠荷尔蒙，如消化道泌素在、肠消化道泌素在、膀胱收缩素在、心肌活性肠多肽以及脑下垂体腺苷酸环化酶酪氨酸多肽在心理酸度下可以焦虑雌荷尔蒙分泌可作。因此，意味著这些荷尔蒙可以用作 2 型号脾癌的病患。

近来有研究成果声称，高酸度胆汁酸与 GLP-1 酸度增大和血压强化有关，确实是通过内源性小肠激素在可作 L 细胞膜的 FXR 和 TGR5 把握关键作用。因此，这些特异性也确实被选为通过增大 GLP-1 的分泌可作远超病患目的的潜在抗病毒。仍要，更加多的确凿声称小肠肠消化道的改变都能影响肠消化道岛感伤和代谢。因此，适度小肠细菌的一组也确实被选为下一代 2 型号脾癌的病患作法。

从健美整形病患潜能当中发掘出的本品病患作法

有大量 2 型号脾癌病症通过外科整形使脾癌更严重，因此，有精神科提成外科整形可以作为 2 型号脾癌病症甚至一些单纯运动量增大病症的利于的病患作法。但考虑到介入病患屯整形期的死亡叛将几率、释放成来连带及其它成血，我们相当相当认为在下一代 50 年健美整形将继续工业发展被选为一种最常应用领域病患大方法有。然而，迄今的健美整形都能聘请在此之后的研究成果，即复制术后体内的的荷尔蒙巨大变化短时间性的本品病患作法。

到迄今为止，研究成果重点在于肠催肠消化道素在 GIP 和 GLP-1。概述健美外科做手术脾癌更严重的系统确实有助于明确其它潜在的保守派病患作法的因素在。这些系统有数消化道肠荷尔蒙分泌可作的改变、消化道小肠释放成来和胆汁酸分泌可作以及小肠肠消化道的巨大变化。此外，小肠分泌可作的生长因子，如成纤维细胞膜生长因子 19 和 21，确实内源性健美外科做手术血压的强化。采用药可作理学方法有找到整形导致其它因子的巨大变化确实会催使尽力强化血压和运动量。

基于肠催肠消化道素在病患的必要弊端

关于诱导心动过速（仅 GLP-1 特异性抑制作用）的长期以来必要性，发生肠消化道腺炎、肠消化道腺癌、甲状腺癌、心脏病、膀胱炎和心脏败血症（saxagliptin 的一项实验当中）的潜在几率已经有媒体报道。然而，在这上都样本仍要仍声称成很好的几率收益比。

基于肠催肠消化道素在病患的下一代结核分裂病

迄今，基于肠催肠消化道素在的病患主要集中于 2 型号脾癌，但各种研究成果早就声称成这些本品在其它结核分裂病上都有不够为宽阔的工业发展前景。基于肠催肠消化道素在病患下一代的一个确定结核分裂病为糖耐量破损（IGT）或才行血压破损（IFG）。已经有媒体报道对于运动量增大和糖代谢破损的一些人，GLP-1 特异性抑制作用都能亦同防措施脾癌的发生，病患一段时间至少短时间 1 或 2 年。

同时，也有小规模试验指引 DPP-4 消除剂对糖代谢紊乱的群体有潜在的好处。但 IFG 或 IGT 相当会公相当认为其实的病因，因而也不会常规的本品病患指征，这也是这类一些人本品病患的主要阻碍。鉴于脾癌和 IFG/IGT 的判别相当程度主观，这种较绝对的分类法方法有在下一代需要阐释。

孕期脾癌病史的妇女、多囊卵巢症候群妇女、其它 2 型号脾癌的高危一些人以及另一类病因 NAFLD 和 NASH 也确实从肠催肠消化道素在病患当中亦同见。

迄今，运动量增大的发生和流行早就远超了流行病的程度。GLP-1 特异性抑制作用近来在其余部分国内被批文用作病患运动量增大，在此之后也有不够多这上都的应用领域。GLP-1 特异性抑制作用整体的剂量和剂型号能否下降运动量将证明其为运动量增大的高龄病患方法有。这种病患的潜在好处（长期以来运动量下降、迫使脾癌和脾癌成血有数冠心病政治事件）需在大型号外科实验当中催使验证。但病因早期的一些人平庸成的好处确实相当在早期的组织损伤早就工业发展到各种因素在时显现成。

近来的一些研究成果声称，可以作为 1 型号脾癌病症雌荷尔蒙病患的辅助病患强化病症血压操控。这种联合病患在下一代 50 年否都能继续采用还将取决于在其它上都否相当程度改进，如免疫病患或闭环雌荷尔蒙给药可作系统。

基于肠催肠消化道素在病患的各种冠心病情节的研究成果迄今正在开展。如果这些研究成果结果声称有冠心病上都的亦同见，即使血压不会轻微差别，基于肠催肠消化道素在的本品确实在脾癌病患当中应用领域最常。然而，到迄今为止完毕的冠心病情节试验未曾声称成 DPP-4 消除剂有轻微的心脏保护关键作用，其余部分状况确实是研究成果设计、病人必需和试验短时间一段时间的即便如此。长期以来病患或 GLP-1 类似可作否也平庸如此现在还尚不明确。

仍要，神经系统凋亡病变下一代确实被选为基于肠催肠消化道素在病患的一个结核分裂病。大量的研究成果推测，在阿尔茨海默氏症、脑癌和其他神经系统凋亡病因的树突状号当中的病理和系统赢取强化。近来，也有媒体报道脑癌病病症的记忆和运动障碍也变差，从而指引基于肠催肠消化道素在化学疗法在这一应用领域的病患工业发展潜力。

如何催使提高肠催肠消化道素在应用领域短期内的研究成果？

自 GLP-1 首次确相当认为雌荷尔蒙催泌剂已从前 30 年。许多心理学的了解到和病患方法有来自于一些典范研究成果。然而，有关 GLP-1 最常的生可作学effect当中许多难题将在下一代赢取答案。下一代 50 年，我们愿意认成不够多基于 GLP-1 及之外多肽在结构上上的病患方法有，随着结核分裂病的范屯缩小而依然局限降糖病患，根据病症的需要必需最佳的病患方法有。从前早就显现成了许多无与伦比的结果，下一代一些意料之外的发掘出确实不够加催进该应用领域的催使工业发展。

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主编： 杨茜