Nat Commun : JAK2V617F 的克隆造血促进气管高压，肺中性粒细胞中 ALK1 上调

脾动脉较高压（PH）是一种复杂的心脾病症，其特质是脾心肌推进力和脾动脉舆论压力减小。 尽管在在在诊断和疗程方面得到了令人满意，但 PH 几乎是一种严重的病症，最终会引发不具较高平均寿命的右心衰竭。PH 的病理特质是小脾动脉的结构彻底改变，这与乳腺外层、手部化和丛状水肿的形成有关。 骨精 (BM) 新创的祖线粒体以及心肌远处上皮线粒体经年累月更容易脾动脉彻底改变的过程。骨精增生性 (MPN)水肿的 PH 比率很低一般这群人，并且在 MPN 水肿之前掩蔽到因心心肌病症引发的较高平均寿命。根据 WHO 病理归入，PH 分为五个类。 基于上述掩蔽，MPN 方面 PH 被混为一谈为 WHO 第V 两组（较少研究者），这是一个举足轻重的柔性两组，包含不清楚的多因素程序。 MPN 以外真性红线粒体增较高症 (PV)、细菌性血小板增较高症 (ET) 和细菌性骨精支气管炎 (MF)，其特质是成熟骨精线粒体的慢性增生，而骨精增生表型是由 JAK2、CALR 和 MPL 的体线粒体变异涡轮机的。在 MPN 之前，JAK2V617F 是 JAK2 之前的一种触发体线粒体变异，是最常掩蔽到的涡轮机变异； 它已在较高达 95% 的 PV 水肿以及 50-60% 的 ET 和细菌性 MF 水肿之前掩蔽到。 JAK2V617F 引发 JAK-STAT 途径的线粒体因子非相关联触发，引发成熟精线粒体增生。 MPN 水肿常表现显露微血管和动脉心肌癌症。特别是，与不具其他涡轮机变异的水肿相对，不具 JAK2V617F 的 MPN 水肿夙示显露更较高的心肌癌症比率。然而，生化性胎盘与 PH 之前 JAK2V617F 的程序方面性尚未洞察。 研究者建筑设计思路： 为了了解 JAK-STAT 途径在 PH 拓展之前的策划，将成年野生型 (WT) C57BL/6 J 激素渗透到于慢性氧气 (10% O2)，全脾匀浆而非分离线粒体上的 STAT3 酪氨酸总体夙着减小，表明 JAK-STAT 触发可能在慢性氧气抑止的 PH 之前发挥病理心理主导作用。为了洞察 JAK2V617F 表达对 PH 发病程序的受到影响，该研究者用于了 Jak2V617F21 在渗透到于常氧或慢性氧气后转遗传表达 Jak2V617F21 的雌性激素。在常氧渗透到后，与 WT 同窝仔鼠相对，JAK2V617F 激素的血小板和血小板个数夙着更较高，表明 JAK2V617F 激素的 MF 的集表型。JAK2V617F 激素表现显露脾心肌重构，伴随着慢性氧气后脾心肌远处之前性红线粒体经年累月减小。该研究者在此之后研究者了胎盘线粒体生化，监测否通过 BM 再生（BMT）促进了 PH 的拓展。将来自 JAK2V617F 激素或相符合 WT 激素的供体 BM 线粒体注射到经骇人放射的受体 WT 激素之前，以便受体激素不具 WT 脾。值得注意的是，与其他两组相对，作显露反应慢性氧气的 JAK2V617F-BMT 激素脾之前的弹性蛋白酶活性、之前性红线粒体方面趋化因子和趋化因子受体以及线粒体因子夙着增较高。为了在脾动脉彻底改变之前对载运 JAK2V617F 的 BM 新创胎盘线粒体顺利进行可视化和必要性举例来说，该研究者通过将 JAK2V617F 激素与 CAG-EGFP 激素新品种导致了双转遗传激素（JAK2V617F/CAG-EGFP 激素）。将来自 JAK2V617F/CAG-EGFP 激素或相符合 WT/CAG-EGFP 同窝仔鼠的 BM 线粒体再生到经致死紫外线的 WT 激素之前。在 BMT 渗透到于慢性氧气 3 周后，免疫染色夙示 GFP+ 线粒体在再生了来自 JAK2V617F/CAG-EGFP 激素（JAK2V617F-GFP-BMT）的 BM 线粒体的 BMT 受体的脾动脉区域之前大量依靠。 在此之后用于有所不同比例的 WT-GFP 或 JAK2V617F-GFP BM 线粒体和没有 GFP BM 线粒体的 WT 的盐酸顺利进行了竞争性再生。在相符合非竞争性两组之前，流式线粒体术夙示，与 100% WT-GFP-BMT 和 100% JAK2V617F-GFP- 4 亦同相对，血液之前 CD45+ 线粒体内 GFP+ 线粒体评估的集合体情形在 8 亦同夙着增较高。 在此之后研究者从 WT-GFP-BMT 和 JAK2V617F-GFP-BMT 激素的脾和血液之前制备线粒体均，在 BMT 后 8 周不具 1-19% 的集合体情形。 JAK2V617F-GFP-BMT 激素 Ly6G+ 之前性红线粒体之前 GFP+ 线粒体的百份在脾之前夙着很低血液之前，而 WT-GFP-BMT 激素在脾和血液之前的百份没有差异。为了洞察载运 JAK2V617F 的 BM 新创的之前性红线粒体如何与 PH 拓展有因果关系的潜在程序，通过 RNA 人类基因组计划在来自 BM、外周血 (PB) 和脾的分选 Ly6G+ 线粒体之前对之前性红线粒体的几个并存前期顺利进行了遗传表达谱量化JAK2V617F 激素与 WT 激素的尤其。遗传集氟化物量化夙示，与 WT 激素相对，JAK2V617F 激素之前性红线粒体并存的每个前期的开端 IL6-JAK-STAT3 途径均大幅提较高。 为了研究者 JAK2V617F 对 ACVRL1 的诱导程序，量化了杂合 JAK2V617F 敲入 (JAK2V617F/+) HCT116 线粒体系。与 JAK2+/+ 线粒体相对，JAK2V617F/+ 线粒体之前 STAT3 的酪氨酸总体夙着增较高。该研究者量化了 ALK1 的抑制否可以改善 JAK2V617F 激素之前慢性氧气抑止的 PH。 K02288，一种 ALK1/230,31 的化学抑制剂，明夙降低了慢性氧气渗透到的 JAK2V617F 脾以及 JAK2V617F/+ HCT116 线粒体之前 Smad1/5/8 的酪氨酸总体。为了洞察 PH 之前 JAK2V617F 生化胎盘的病理方面性，该研究者革命性地招募了 PH 水肿，并通过等位遗传抗体定量 PCR 量化检查了 70 名 PH 水肿之前 JAK2V617F 生化胎盘的存活率 。引人瞩目的是，我们推测 7.1% 的 PH 水肿（n = 5）在外周血小板之前夙示 JAK2V617F 体线粒体变异，夙着很低年龄和性别匹配的相符合病患。这些信息表明，无论血线粒体个数或 PH 严重总体如何，JAK2V617F 的生化胎盘与该变异体载运者之前 PH 的起因和拓展有关。 文章原文：Kimishima Y, Misaka T, Yokokawa T, Wada K, Ueda K, Sugimoto K, Minakawa K, Nakazato K, Ishida T, Oshima M, Koide S, Shide K, Shimoda K, Iwama A, Ikeda K, Takeishi Y. Clonal hematopoiesis with JAK2V617F promotes pulmonary hypertension with ALK1 upregulation in lung neutrophils. Nat Commun. 2021 Oct 26;12(1):6177. doi: 10.1038/s41467-021-26435-0. PMID: 34702814.